統合失調症の血清アルブミンの低下について（従事者向け）

あらすじ

　2020年から2021年にかけて、私は、統合失調症患者の入院時の血清アルブミン値、血清総蛋白値、A/G比などを調べ、人間ドックを受けた対照群と比較したほか、年代による変化をみてみました。男女とも、統合失調症群のアルブミン値、A/G比は対照群と比較して有意に低下していました。

　また、統合失調症群のアルブミン値、A/G比は、加齢とともに低下し、ほとんどの年代で対照群に比較して有意な低下がみられました。女性では、男性に比べて緩徐な低下であったが、エストロゲンの影響があると考えました。性別、年代を分けて検討することにより、統合失調症と対照群の判別が可能であり、統合失調症診断の補助的マーカーとなりうると思います。これらのメカニズムをインターロイキン-6が関与する炎症の観点から説明しました。

はじめに

　統合失調症の診断や重症度の判定に臨床の現場で簡便に利用できる血液検査項目は未だに発見されておりません。その中で、血清アルブミンなどの蛋白は、対照群との差異を指摘する報告が散見されます。筆者は、悪性症候群の研究を行っていた10年以上前から、精神疾患とアルブミンなど血清蛋白と精神疾患の関係に関心を持ってきました。

　統合失調症の入院時検査における血清アルブミン、A/G比などを調査し、対照群と男女別、年代別に比較しました。その結果、統合失調症群は、男女とも各年代で、対処群に比べて有意に血清アルブミンやA/G比が低下していました。そのメカニズムについて考察し、血清アルブミンやA/G比の統合失調症の診断への有用性などを検討しました。この研究は当院の倫理委員会の承認を得ており、製薬会社から等の資金援助を得ていません。

対照と方法

　2020年7月1日から2021年4月30日までの10か月間に、浦和神経サナトリウムに新たに入院した精神疾患の患者は316人でした。このうち、ICD-10で統合失調症（Ｆ2圏）と診断され、CRP0.3以上または白血球数11,000以上または炎症性疾患等に罹患中の患者を除いた男性61人、女性94人を統合失調症群として、本人の同意を得て入院時に血清総蛋白値（以下、総蛋白）、血清アルブミン値（以下、アルブミン）を採血により調べました。入院当日の採血が8人、翌日の採血が128人、2日後7人、3日後6人、4日後1人、5日後4人、6日後1人の155検体であり、ほとんどが入院の翌日までに採血を行っていました。

　検体は、浦和医師会メディカルセンターの検査部門で検査されましたが、同センターで2016年度に行われた男性880人、女性643人、計1523人の人間ドックの検査データを対照群として用いました。なお、いずれの検体も総蛋白はBiuret法、アルブミンはBCP改良法で検査され、グロブリンは、総蛋白-アルブミン、A/G比は、アルブミン/（総蛋白-アルブミン）で算出されました。

結果

アルブミンなど血清蛋白量には、性差があることが従来から知られています。そのため、男女別に分けて検討しました。

　表1に男性患者の血清蛋白質を対照群と比較しました。男性の対照群のアルブミンの平均値は4.48g/dlであるのに対して、統合失調症群の平均値は4.15g/dlであり、7.4％低下していました（p<0.001、t-test）。グロブリンの平均値は対照群のそれより6.3％上昇していました(p<0.001)。その結果、総蛋白は相殺されたが、患者群で2.4％低下していました（p<0.05）。一方、A/G比はアルブミンの低下とグロブリンの上昇の両者の影響を受け、患者群で13.3％の大きな低下を示していました（p<0.001）。また、統合失調症群の男性の平均年齢は50.4歳であり、対照群の53.9歳と比べて、有意に平均年齢が低かったです（p<0.05）。逆だと研究上問題になりますが、この場合大丈夫です。

　　　　　　　　　　表1　血清蛋白質の差異（男）

＊：ｐ＜0.05, ＊＊＊：p<0.001　（t-test）

＊＊：p<0.01，＊＊＊：p<0.001　（t-test）

　表2に女性の検査結果を比較しました。対照群のアルブミンの平均値は4.33g/dlでしたが、統合失調症群のアルブミンの平均値は3.96g/dlであり、8.5％低下していました（p<0.001）。グロブリンは統合失調症群で4.6％の上昇がみられました（p<0.01）。女性の場合、アルブミンの低下率に比べてグロブリンの上昇率が小さいため、総蛋白の平均値は3.7％と男性より大きく低下していました（p<0.001）。統合失調症群のA/G比の平均値は対照群に比べて11.9％の大きな低下がみられました（p<0.001）。女性では2群の間に有意な年齢の差はみられませんでした。

表2　血清蛋白質の差異（女）

　次に、アルブミンとグロブリンの変動の関係性を調べるために、ピアソンの相関関係を調べました。対照群の男性では、アルブミンとグロブリンの間の相関係数は、r=-0.264（p<0.001）と弱い負の相関がみられました。対照群の女性では、r=-0.183（p<0.001）のさらに弱いものの負の相関がみられました。一方統合失調症群の男性では、r=0.095（p=0.468）、女性では、r=0.034(p=0.745)と相関関係はみられませんでした。対照群でみられるアルブミンとグロブリンの相関関係が、統合失調症群では関係を逸脱した変動となっていました。

　次に、図1に男性の年代ごとの統合失調症群と対照群のアルブミンの平均値の変動を示しました。統合失調症群は、39歳以下13人、40歳代18人、50歳代14人、60歳代9人、70歳代以上人7人でした。対照群では、アルブミンは加齢とともに直線的に低下していました。統合失調症群では、40歳代で大きく低下し、その後も有意に低く、70歳代以上ではさらに低下しています。

　図2にはA/G比の男性の年代別変動を示しました。対照群に並行して加齢とともに統合失調症群のA/G比は低下しますが、39歳以下の年代でも顕著な差異がみられました。これは、同年代でグロブリンが有意に上昇しているためでしたが、対照群ではグロブリンは50歳代以降ゆるやかに上昇しますが、統合失調症群では、加齢と並行せず不規則に変動していました。

　図3に女性のアルブミンの年代別変化を示しました。統合失調症群は、39歳以下20人、40歳代18人、50歳代23人、60歳代10人、70歳代以上23人でした。対照群では39歳以下で4.44g/dlと男性の同年代より低いのですが、40歳代から60歳代までは低下は緩徐でした。統合失調症群では39歳以下の年代から、対照群に比べてアルブミンは明らかに低下しており、それ以降も対照群に並行するように緩徐な低下を示しましたが、50歳代で一時回復しました。これは対照群でもみられました。

図4には、女性のA/G比の変動を示しました。対照群のA/G比は、30歳代から60歳代まで安定して高水準を保ち、70歳代でようやく低下しました。一方、統合失調症群は、早期から低下の傾向がみられ、40歳代では、すでに、対照群の70歳代以降より低下していました。女性では40歳代、50歳代でグロブリンの増加が目立っていました。

　重症度との関係を調べるため、入院時の検査値と入院期間の関係について調べた。60日未満で退院できたもの、入院期間が60日以上に達したもので分け、入院時の検査項目平均値を比較した。男性の場合、60日未満で退院できたもの35人、60日以上に達したもの26人で比較したが、入院が長期化した群では、入院時のA/G比が低い傾向がありました（p=0.057）。女性では、60日未満で退院したものが46人、60日以上の入院が48人いたが、入院が長期化した群では入院時の検査でアルブミンが低い傾向がありました（p=0.080）が、ともに有意な差はありませんでした。

考察

　統合失調症の入院時の血液検査において、アルブミンの低下、グロブリンの上昇、それに伴うA/G比の低下、総蛋白の低下がみられ、アルブミン、A/G比は、対照群と同様に年代を経るとともに低下するが、男女で異なるパターンを示した。対照群ではアルブミンとグロブリンには弱いながらも相関関係がみられたが、統合失調症群ではみられないということから、統合失調症においては、両者が別の要因によって変動していることを示しており、アルブミンだけでなくA/G比にも注目する意義があると考えた。

　統合失調症とアルブミンとの関係についての過去の研究を取り上げる。Wong、CTら^1）は、1996年に統合失調症の患者の多種の蛋白成分を健常群と比較し、低下を示した蛋白質の一つにアルブミンを挙げている。Yao JKら^2）は、2000年に、統合失調症の抗酸化能力の低下に注目して、抗酸化作用のあるアルブミン、ビリルビンを対照群と比較した。その結果、統合失調症群でアルブミンが低下し、ハロペリドールや喫煙の使用の有無に関係はなかったとし、統合失調症患者では、微妙な炎症反応が起こっていると推論した。また、彼らは対照群では加齢によるアルブミンの低下がみられないのに、統合失調症群では加齢による低下がみられたとした。Huang TL^3）は、2008年に、台湾人の統合失調症患者のアルブミンを調べ、健康な対象者と比較した。彼らは男女でアルブミンに差がないとして、男女まとめて検討した。その結果、統合失調症患者では、対照群と比較して血清アルブミンが低下していたとし、統合失調症のサブグループ、暴力や自殺の有無による違いはなかったとした。Chen,Sら^4）は、2018年に中国人で、統合失調症患者のアルブミンが低下し、PANSSの抑うつ症状の重症度と関連していたと報告した。アルブミンは、フリーラジカルを低減させる作用を持つ抗酸化物質であるため、統合失調症では、アルブミンの低下による抗酸化防御システムの破綻により、過剰なフリーラジカルが、神経変性や発症に関与するのではないかとした。

　本研究では、対照群の検体数が多く得られたため、性別、年齢による影響が従来の研究より明らかになった。Yao JK^2）らの報告とは異なり、対照群でも加齢によるアルブミンの低下はみられた。また、Huang TLら^3）は男女差を無視したが、アルブミン、A/G比は対照群、統合失調症群でも、男女別、年代別に違った変動パターンを示しており、やはり、男女別、年代別で分けて検討する必要がある。統合失調症男性の40歳代は、対照群70歳代以上よりアルブミンが低下していた。女性においては、39歳以下ですでに、対照群の70歳以上よりもアルブミンが低下していた。アルブミンやA/G比から見ると、統合失調症では男女とも健常者より20-30歳以上老齢化が進んでいるようにみえる。

　統合失調症では、サイトカインの一種であるインターロイキン-6（IL-6）が高値を示すことが分かっている。Potvin Sら^5）は、2007年に統合失調症において、IL-6の増加を認め、統合失調症における炎症の存在を想定した。Delaney Sら^6）は、2018年に、精神病の患者でIL-6とCRPが対照群に比較して有意に上昇しているとし、精神疾患における炎症の寄与について述べた。Rubesa Gら^7）は、2018年にIL-6は、精神病の病勢によって上昇し、治療後に正常化するとし、IL-6の上昇は認知障害と関連していたと述べた。さらに、Goldsmith DRら^8）は、2018年に、IL-6などの炎症性マーカーの上昇が慢性統合失調症の患者でみられ、陰性症状と関連していたと述べた。Ribeiro-Santos Rら^9）は2020年に、IL-6が一般的な認知能力と負の相関関係があるとした。

　次にIL-6と血清蛋白との関連である。IL-6は1986 年に活性化B 細胞を抗体産生細胞に分化させるサイトカインとして見出されており^10）、IL-6はグロブリンを増加させる作用を持っている。Fleck A^11）は、急性期反応がある場合のトランスフェリンやアルブミンの低下は、栄養障害によるものではなく、IL-6が介する炎症によるものだとし、CRPと反対に炎症により減少する陰性急性期蛋白であるという。さらにFleck Aら^12）は、急性、慢性の炎症性疾患で、アルブミンは、合成や異化の速度の10倍以上で喪失するが、それはIL-6による血管透過性の増加が組織間隙へのアルブミンの喪失を促すためとした。

　これらのことから、統合失調症で高値となる炎症性サイトカインであるIL-6が、血管透過性を高めることによって血清アルブミンの低下を招くとともに、B細胞を活性化して抗体産生を促することにより、グロブリンの増加を促進し、その結果、A/G比が低下すると考えられる。IL-6が特異的に上昇するCastleman病では、低アルブミン血症と高γグロブリン血症が認められることから、IL-6によって両者が変動することは確かであり、本研究の結果を説明することができる。

　先に述べた、統合失調症とアルブミンの関係は少数ながら検討されているものの、より明確な差を示すであろうと思われるA/G比と統合失調症との関連に言及した研究は少ない。Maeda Sら^13）は、2019年に、地域住民の高齢者の認知機能にA/G比が関連を示すことを見出し、その理由として慢性炎症と栄養状態とを挙げている。A/G比という概念がわが国に特異的なためかもしれないが、炎症による病勢の活動性や認知機能の低下等と関連する有用な指標であるといえる。アルブミンとグロブリンが統合失調症患者では相関関係を失うという事実からも、A/G比には注目する意味があると考えられる。

　本研究でみられたアルブミンとA/G比の性差や加齢による変化が何によるのかであるが、加齢によりIL-6が増加し、アルツハイマー病などとの関連が指摘され^14）、エストロゲンはIL-6などの炎症性サイトカインの異常な産生を抑制し^15）、脳の炎症を抑制するとされる^16）。本研究で得られた性差、若年層の女性でアルブミン、A/G比の低下が緩徐なのも上記から説明が可能である。したがって、統合失調症等のアルブミン、A/G比を論じる場合には、年代、性差で分ける必要があると思われる。図5に統合失調症のこれらのメカニズムの概略を図示した。

　次に、アルブミンやA/G比が統合失調症診断のマーカーとして活用できるかを検討した。対照群の男性の40歳代では、アルブミンが4.0以下の者は、全体の2.3％に過ぎないが、統合失調症では18人中7人おり、38.9％に達する。したがって、40歳代の男性でアルブミンが4.0g/dl以下の場合、単純に計算すると94.4％の確率で入院を要する重症の統合失調症と判別できる。同時に、A/G比でみた場合、同年代の男性で1.5以下の場合、82.8％の確率で統合失調症といえる。女性の40歳代では、アルブミンが4.0g/dl以下だと84.4％の確率で統合失調症と判別され、A/G比1.3以下だと同じく84.4％の確率で統合失調症と診断できる。このように、炎症性身体疾患を除外し、性別、年代で分けた上、アルブミンやA/G比をみることによって、入院を要するほどの重症の統合失調症かそうでないかを判別できることになる。診断上の補助的検査として活用してもよい。ただし、Huang TLら^17）は、うつ病においても、血清アルブミンやγグロブリンが低下することを示しており、他の精神疾患を除外することはできない可能性は残る。また、本研究の対象者は入院を要する程度の統合失調症患者である。発病初期の軽症の統合失調症で、アルブミンやA/G比の低下がみられるのかは不明である。

おわりに

アルブミンなどの血清蛋白の測定は、施設の規模によらずに実施可能な身近な検査です。当院でも普段から測定している検査です。栄養状態の指標とみなされがちですが、統合失調症の本質的な部分と関連していると考えられ、注目していく意義があります。これらのアルブミンの低下、グロブリンの増加は、発病時点から生じるのか、治療による回復はありえるのか、個々の患者での推移がどうなのか、IL-6を抑制する薬剤は統合失調症に有効なのか、陽性症状と陰性症状、認知機能との関係など、興味深い課題が多く残されています。本研究では、年齢や性別による影響を考慮し、これらを分けて考えることである程度明確化できましたが、食生活、薬物療法、その他の環境要因などの交絡因子については調べておらず、これらを考慮していく必要があります。だれか、研究を進めていく人いませんかね。

本研究における利益相反はない。

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